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周舟課題組在Journal of Pineal Research發文揭示褪黑素(melatonin)通過調控SERPINA3N依賴性神經炎癥逆轉神經毒效應

來源:admin 發布日期:2019-08-20 訪問次數:218

北京時間2019年7月30日手机彩票网公共衛生學院周舟課題組在分泌與代謝、神經科學和生理學領域高水平雜志Journal of Pineal Research(IF 15.221)在線發表題為“Inhibition of SERPINA3N‐dependent neuroinflammation is essential for melatonin to ameliorate trimethyltin chloride- induced neurotoxicity的研究論文。課題組首次報道褪黑素(melatonin)可以有效逆轉三甲基氯化錫( Trimethyltin Chloride, TMT)引起的神經毒性。同時,課題組進一步研究揭示melatonin通過調控SERPINA3N-依賴性神經炎癥拮抗TMT引起的神經毒性。

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 三甲基氯化錫( Trimethyltin Chloride, TMT)是一種劇毒重金屬化合物,廣泛應用于塑料、油漆、農藥、殺蟲劑、滅菌劑等。TMT能通過呼吸道、消化道及皮膚進入體內蓄積,半衰期長,造成毒性損傷。大量流行病學證據表明,TMT暴露是阿爾茲海默癥等退行性神經疾病的高危因素之一,但是TMT神經毒性機制復雜,分子水平目前仍缺乏深入的研究。臨床上TMT中毒的救治也無特效解毒劑,尚缺乏有效的救治方法和策略。Melatonin是由松果腺和其他器官合成,具有如調節晝夜節律,清除自由基和對抗炎癥等多種生物學功能的生理性激素。Melatonin是否可以通過調節神經炎癥來拮抗TMT誘導的腦損傷尚未見研究報道。

 課題組成功建立TMT急性暴露引起中樞神經系統損傷的小鼠模型,并發現melatonin能有效逆轉TMT急性暴露所造成的學習記憶損傷并減少小鼠大腦海馬區神經元丟失。應用定量蛋白組學技術與生物信息學技術發現SERPIAN3N是melatonin拮抗TMT引起神經毒性的關鍵分子靶點。進一步研究發現SERPINA3N特異性地表達于海馬區星形膠質細胞,推測星形膠質細胞以及其相關神經炎癥是TMT引起神經毒性的罪魁禍首。實驗結果表明,melatonin可以有效減輕星形膠質細胞增殖和向A1型轉化,同時減輕TMT引起的小鼠海馬區炎性因子與炎性相關趨化因子的釋放。課題組設計載有Serpina3n的腺相關病毒AAV-Serpina3n對小鼠腦部進行感染。結果發現當小鼠海馬區過表達SERPINA3N蛋白后,有效阻斷了melatonin對TMT引起神經毒性和神經炎癥的保護作用。證明了抑制SERPINA3N依賴性神經炎癥是melatonin拮抗TMT神經毒性的關鍵,該研究為發現melatonin的多種生物學功能,以及臨床治療重金屬污染對公眾健康造成的損害提供了新的視角。

 這項研究的第一作者為手机彩票网公共衛生學院博士后奚宇,陸軍軍醫大學皮會豐副教授和手机彩票网公共衛生學院周舟教授為共同通訊作者。手机彩票网公共衛生學博士研究生徐淑珍,碩士研究生洪慧慧也部分參與了此項工作。該項研究得到了國家自然科學基金的資助。

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