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2019年8月管敏鑫教授課題組在Nucleic Acids Research發表研究成果揭示線粒體tRNA轉錄缺陷導致原發性高血壓的致病新機理

來源:admin 發布日期:2019-09-03 訪問次數:232

2019828日,手机彩票网遺傳學研究所管敏鑫教授課題組在國際權威學術期刊《核酸研究》(Nucleic Acids Research)在線發表了線粒體tRNA轉錄缺陷導致原發性高血壓的最新研究成果(原文鏈接:),首次揭示了線粒體基因組重鏈和輕鏈的非對稱性轉錄機制,為高血壓的致病機制研究提供了新的視角。

高血壓分為原發性和繼發性,其中原發性高血壓占總發病人群的95%,影響著我國逾三億人口的健康。高血壓可影響心、腦、腎等器官的功能,最終導致這些器官功能衰竭。原發性高血壓病因復雜,可由遺傳、環境及其相互作用而致病。在前期研究中,管敏鑫教授在國際上率先多種發現線粒體tRNA基因突變與原發性高血壓相關,相關研究成果在Circulation ResearchHypertension Molecular and Cellular BiologyJBC等國際權威雜志上發表了系列性論文,引起了心血管醫學專家及公眾的普遍關注和新華社及CNNBBC、路透社等多家媒體報道。

本研究始于管敏鑫教授團隊對北京地區高血壓患者進行線粒體基因突變的大規模篩查研究。在呈母系遺傳特征的高血壓家系中鑒定出了m.4401A>G突變,該突變位于線粒體轉錄重鏈的tRNAMet和轉錄輕鏈的tRNAGln基因之間,但其致病機理尚不明確。在本研究中,團隊成員通過構建了攜帶m.4401A>G突變的人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)轉線粒體細胞系,用生物化學細胞學等一系列方法,首次闡明了線粒體基因組輕重鏈的非對稱性轉錄機制:m.4401A>G突變引發的tRNAGln 5’端前體的剪切缺陷,影響了所有輕鏈編碼的8tRNAND6的轉錄后處理;同時該突變導致的tRNAMet 5’端前體的剪切缺陷僅影響tRNAMet轉錄后處理,而不影響其他重鏈編碼的13tRNA12mRNA2rRNA的轉錄處理。也可以這樣比喻,轉錄子好比珍珠項鏈,從口袋中以兩種方式對珍珠取出進行剪切,可以每露出一顆珍珠便對其剪切(重鏈),也可以將整串項鏈拿出后從頭逐個剪切(輕鏈)。

                 

研究結果顯示,m.4401A>G突變影響了整條線粒體輕鏈轉錄本的表達,進而導致線粒體蛋白合成缺陷,活性氧的增加。線粒體功能缺陷促進了內皮細胞的自噬,降低遷移能力和成血管能力,導致血管內皮功能紊亂,最終導致高血壓發生。本研究揭示了原發性高血壓中的新的致病機制,也為相關疾病的機制研究與精準診療提供了新視角和新思路。

該研究獲得國家自然科學基金和科技部重點研發計劃等的支持。博士生趙曉旭(現在手机彩票网醫學院附屬兒童醫院)為本文的第一作者,崔麗梅和肖云等研究生參加了這項研究,手机彩票网遺傳學研究所管敏鑫教授和蔣萍萍教授為本文通訊作者。