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轉化醫學研究院呂志民團隊與周欽團隊合作在Nature Communications發文揭示高酪氨酸血癥的分子機制

來源:admin 發布日期:2019-09-21 訪問次數:720

高酪氨酸血癥是由于酪氨酸代謝相關激酶的功能失調,導致大量代謝中間產物在體液、組織中積累,對大腦、臟器造成損傷的一種代謝性疾病。其中,4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶(HPD)是催化4-羥基苯丙酮酸(4-Hydroxyphenylpyruvic acid)形成尿黑酸(Homogentisic acid)過程中的關鍵激酶,該激酶突變、缺失或表達異常,會導致III型高酪氨酸血癥的發生。臨床上,Ⅲ型患者多有智力障礙、共濟失調、腱反射增加、震顫、頭小畸型和癲癇發作等神經系統癥狀。然而,關于HPD表達調控的分子機制至今未明。

2019年9月19日,手机彩票网轉化醫學研究院呂志民團隊和重慶醫科大學檢驗醫學院周欽團隊合作,在Nature Communications上發表了HPD degradation regulated by the TTC36-STK33-PELI1 signaling axis induces tyrosinemia and neurological damage的研究論文。

文章揭示,在構建的基于TALEN技術敲除ttc36的小鼠中,小鼠血、尿液中的酪氨酸水平顯著升高;尾靜脈注射ttc36過表達質粒后,敲除小鼠血中酪氨酸水平顯著下降。該現象首次提示TTC36參與調節小鼠的酪氨酸代謝。進一步分析發現,ttc36缺失會導致小鼠肝、腎組織中的HPD蛋白表達顯著下降,但hpd mRNA水平卻無明顯變化;作者同時發現,TTC36與HPD存在相互作用,這些結果表明TTC36可能通過轉錄后修飾調控HPD的表達量,進而影響酪氨酸代謝。體內、外敲除ttc36基因后,HPD暴露出382位蘇氨酸殘基,該殘基可被絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶33(STK33)磷酸化,磷酸化的HPD蛋白(p-HPD T382)可被E3泛素連接酶PELI1泛素化后降解。HPD降解后酪氨酸代謝受阻,琥珀酰丙酮等代謝中間產物積累,ttc36 敲除小鼠表現出類似于人類III型高酪氨酸血癥的臨床癥狀,如學習、記憶能力下降等神經系統損傷表型。

本文利用小鼠模型、行為學分析及分子生物學等技術手段,揭示了TTC36與HPD相互作用以及調控STK33、PELI1降解HPD的分子機制,首次系統闡釋了TTC36-STK33-PELI1信號軸在酪氨酸代謝及其中間產物對神經損傷的重要性(圖1)。

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圖1. TTC36-STK33-PELI1降解HPD的模式圖