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夏大靜/吳一華團隊解析塑化劑類環境內分泌干擾物毒作用的新機制

來源:醫藥學部 發布日期:2020-11-11 訪問次數:0

2020111日,手机彩票网公共衛生學院、手机彩票网醫學院附屬婦產科醫院夏大靜/吳一華研究團隊在國際著名期刊Redox Biology上在線發表題為“Mono-2-ethylhexyl phthalate drives progression of PINK1-parkin-mediated mitophagy via increasing mitochondrial ROS to exacerbate cytotoxicity”的研究論文。該研究首次報道了常見塑化劑代謝產物——鄰苯二甲酸單-2-乙基己酯(Mono-2-ethylhexyl phthalateMEHP)通過調控線粒體自噬途徑產生毒效應的作用及機制,為揭示此類環境內分泌干擾物(EDCs)的毒性機制提供了新的依據,并為研究EDCs在神經退行性疾病如帕金森病發生發展中的作用及尋找防治靶點提供了重要線索。

線粒體自噬(Mitophagy)是指自噬小體包裹受損或多余線粒體運送至溶酶體進行降解的生物學過程。該研究團隊發現,MEHP的單獨暴露本身并不足以誘導經典的線粒體自噬,但當線粒體經由低劑量(同樣不足以誘導線粒體自噬)的羰基氰化物間氯苯腙(CCCP)暴露后,加以MEHP聯合暴露(“MEHP-CCCP”)可誘導線粒體超氧化物ROS大量增加、線粒體膜電位下降、線粒體分裂增加,提示線粒體在MEHP與低劑量CCCP聯合作用下發生了損傷。線粒體在發生損傷后,細胞啟動線粒體自噬以清除受損線粒體。MEHP-CCCP促進線粒體自噬的重要激酶PINK1在線粒體外膜聚集,進而磷酸化泛素分子(Ub)和Parkin蛋白,Parkin蛋白隨后聚集在線粒體外膜并發生泛素化。而Parkin本身作為一種E3泛素連接酶,活化后可以促進線粒體相關蛋白的泛素化,最終導致線粒體自噬的發生,表明MEHP-CCCP誘導的線粒體自噬依賴于PINK1-Parkin信號通路。有趣的是,在本研究的暴露模型中,課題組發現抑制線粒體自噬可以促進細胞的存活,并且線粒體ROS介導了MEHP-CCCP誘導的線粒體自噬及細胞毒性。綜上所述,本研究首次報道了MEHP通過調控PINK1/PARKIN介導的經典線粒體自噬途徑促發的毒效應機制,并闡明了線粒體ROS在其中發揮的關鍵作用。該研究為更好地了解塑化劑類環境內分泌干擾物的毒作用機制,以便優化及合理使用此類化合物提供了重要的科學依據。

  


手机彩票网公共衛生學院、醫學院附屬婦產科醫院夏大靜教授和吳一華副教授為本文的共同通訊作者。手机彩票网公共衛生學院、手机彩票网醫學院附屬杭州市第一人民醫院中心實驗室徐見博士,中南大學湘雅二醫院湖南省醫學表觀基因組學重點實驗室王立明特聘研究員為本文的共同第一作者。手机彩票网公共衛生學院和醫學院附屬婦產科醫院為共同第一完成單位。本研究得到國家自然科學基金、浙江省自然科學基金以及手机彩票网癌癥中心的支持。